剪切力调节的细胞外微环境和内皮细胞表面整合素受体在动脉粥样硬化中相互交织

尽管高血脂、高血压和高血糖等危险因素对整个动脉系统构成威胁，但动脉粥样硬化优先发生在局部血流受到干扰的动脉分支或弯曲处。在动脉的直线部分发现的层流产生单向剪切应力并促进功能性内皮表型（抗动脉粥样硬化）。相比之下，扰流会产生低且振荡的剪切应力，并诱导 EC 激活和内皮功能表型的适应性改变（促动脉粥样硬化）。

新出现的证据表明，局部微环境在调节内皮细胞功能和动脉粥样硬化区域易感性方面发挥着重要作用。血流动力学可能影响内皮重塑，改变内皮下基质组成。同时，负责与细胞外基质（ECM）相互作用的细胞表面整合素受体的表达谱在 ECs 中被调整，以适应不断变化的微环境。由 ECM 蛋白和相应的整合素受体参与诱导的信号传导调节内皮细胞功能表型。在动脉粥样硬化形成中的关键作用和基质/整合素参与的可及性使其成为动脉粥样硬化的有吸引力的治疗靶点。台湾国立成功大学医学院细胞生物学与解剖学、医学院基础医学研究所的一篇综述总结了最近关于剪切力诱导的 ECM 重塑和整合素表达的发现，以及它们在动脉粥样硬化中的作用。文章名为《Shear-Regulated Extracellular Microenvironments and Endothelial Cell Surface Integrin Receptors Intertwine in Atherosclerosis》

图1 动脉粥样硬化中剪切力调节的细胞外微环境和内皮整合素受体。通过单向层流或振荡扰动流的内皮基底膜和细胞表面整合素受体组成的动态变化示意图。

实线箭头：下游效应器的激活。虚线箭头：蛋白质的易位。ANXA2：膜联蛋白A2；COMP：软骨寡聚基质蛋白；ICAM1：细胞间粘附分子1；IL-6：白细胞介素-6；MCP-1：单核细胞趋化蛋白1；NF-κB：核因子-κB；P：磷酸化；S：丝氨酸；VCAM-1：血管细胞粘附分子1；Y：酪氨酸；YAP：yes-相关蛋白。

基底膜

基底膜是内皮细胞下的ECM，主要由ECs 分泌并与其密切相互作用。正常血管中基底膜的主要成分包括层粘连蛋白和 IV 型胶原蛋白。层粘连蛋白和 IV 型胶原蛋白都促进 ECs 的稳态，并防止干扰流诱导的 NF-κB 活化和炎症反应。基底膜的组成受血流动力学模式的调节。

与体外静态对照相比，抗动脉粥样硬化层流剪切应力的发生诱导纤连蛋白瞬时上调，而动脉粥样硬化倾向的振荡剪切应力通过激活 NF-κB 启动纤连蛋白表达的稳定增加。此外，由于纤连蛋白促进 NF-κB 活化，干扰流会产生正反馈以维持内皮炎症。扰动剪切激活纤连蛋白上 ECs 中的 p21-活化激酶，导致NF-κB 增强和炎症反应，而天然基底蛋白上的 ECs 通过蛋白激酶A 依赖性途径抑制剪切诱导的 p21-活化激酶的激活。

整合素

整合素是由 α 和 β 亚基组成的跨膜异二聚体蛋白，负责细胞粘附到 ECM 并在两个方向上转导环境信号和细胞内部信号。至少有18个α亚基和8个β亚基通过不同的组合形成24个不同的整合素。ECs 表达一系列整合素以介导细胞和 ECM 之间的动态相互作用。

αvβ3 在早期动脉粥样硬化阶段严重介导 EC 与临时基质蛋白的相互作用和扰流诱导的促炎信号传导（NF-κB 和 p21-激活激酶）。然而，抑制 αvβ3 不会影响所有剪切诱导的信号传导，因为 Akt、内皮一氧化氮合酶和细胞外调节激酶仍然具有响应性。在低振荡剪切应力下，与纤连蛋白结合的内皮细胞 α5β1 磷酸化（激活）非受体酪氨酸激酶c-Abl，然后诱导酪氨酸磷酸化（在 Y357位点）和yes-相关蛋白（YAP）的核易位，导致促动脉粥样硬化基因表达和 EC 激活。

基质细胞蛋白

基质细胞蛋白是一组细胞外蛋白，它们不直接发挥结构作用，而是在细胞-基质相互作用和细胞功能中发挥调节作用。CCN1/CYR61 是基质细胞蛋白调控动脉粥样硬化形成的最典型的例子。

在ECs 中，CCN1 表达受振荡剪切应力的上调，层流剪切应力的下调。剪切诱导的 CCN1 与 α6β1 结合并通过NF-κB 激活，进一步增加 CCN1、α6 和 β1 的表达，形成恶性循环。一种选择性靶向 CCN1-α6β1 的肽拮抗剂已经过测试，可在体外和体内有效抑制干扰流诱导的动脉粥样硬化形成。

CCN2/结缔组织生长因子和 CCN1 具有相似的整合素受体，并且在小鼠的晚期动脉粥样硬化病变中共同表达。在振荡剪切应力下 ECs 中 YAP/TAZ 可直接诱导CCN1 和 CCN2。CCN2 已被证明可增加大鼠颈动脉血管成形术模型中的新内膜增厚。然而，CCN2 在动脉粥样硬化中的作用仍然难以捉摸。

有趣的是，细胞外基质软骨寡聚基质蛋白（COMP）/血小板反应蛋白-5 通过使整合素 α5 失活来抑制扰流诱导的炎症性 EC 激活和动脉粥样硬化，从而阻止 α5β1-纤连蛋白的结合。COMP 缺失会导致动脉粥样硬化加速、斑块钙化和损伤后再狭窄。

目前针对动脉粥样硬化的治疗主要针对高血脂、血栓形成以及最近的血管炎症。没有可用的治疗直接针对动脉粥样硬化中功能失调的内皮细胞。ECM 和内皮整合素受体之间的相互作用因其可及性和在动脉粥样硬化中的关键作用而成为有利的治疗靶点。

参考文献：Mo FE. Shear-Regulated Extracellular Microenvironments and Endothelial Cell Surface Integrin Receptors Intertwine in Atherosclerosis. Front Cell Dev Biol. 2021 Apr 6;9:640781. doi: 10.3389/fcell.2021.640781. PMID: 33889574; PMCID: PMC8056009.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33889574/

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