动脉粥样硬化和内皮机械转导
动脉粥样硬化是一种进行性血管疾病，其特征是脂质或纤维元素聚集，导致形成易损和破裂的斑块。研究表明，血管内壁单层内皮细胞（EC）功能障碍是动脉粥样硬化的主要原因。内皮在调节血管功能方面起关键作用，包括血流、血管张力、选择性屏障、止血和激素运输。具体来说，它与血管系统中生物力学的机械转导密切相关。血管壁剪切应力和周向拉伸是血流施加的两种生物力学力。同时，ECs 还具有血管壁细胞外基质（ECM）特征，例如刚度、拓扑结构和空间排列。内皮通过不同的转导通路感知不同的机械线索，这些转导通路涉及多种被认为具有机械感觉能力的内皮成分，例如内皮糖萼（GCX）。机械环境的扰动会使 GCX 的表达失调，最终导致 EC 功能障碍和动脉粥样硬化（图1）。
图1 动脉粥样硬化发展：内皮细胞的行为受动态血管环境的调节。血管壁主要暴露在均匀层流（UF）中，这支持健康的内皮（EC）行为。然而，血管分叉和弯曲会导致扰动流（DF），从而导致 EC 层表现出易患病的行为。
迄今为止，主要通过使用体内和体外模型模拟人类疾病状况来探索机械转导机制在动脉粥样硬化进展中的作用。尽管基于这些模型的重要研究结果丰富了对动脉粥样硬化的理解，但由于技术限制，单个模型仍然存在缺点。
基于此，美国东北大学化学工程系课题组的一篇综述有选择地重点讨论了血管机械信号与不同内皮细胞成分相关的机械转导途径及其对动脉粥样硬化的贡献。此外，还介绍了动脉粥样硬化进的体内和体外模型，同时提出潜在的进展以及如何应用它们来进一步理解动脉粥样硬化相关的机械转导机制。研究成果发表在 American Journal of Physiology-Cell Physiology 期刊题为“Atherosclerosis and endothelial mechanotransduction: current knowledge and models for future research”。
血管系统是一个动态环境，包含影响内皮功能和相关血管健康的不同机械线索。血流对血管壁的内表面施加剪切应力，即切向摩擦力。剪切应力的大小可以使用泊肃叶定律来确定，据报道，剪切应力范围为 1 dyn/cm2 至 70 dyn/cm2（0.1-7 Pa）（原文此处是 0.1-7 kPa）。生理和病理性的剪切应力水平取决于血管位置和该位置的组织需求。大多数血管壁都受到均匀水平和单向的剪切应力，然而，剪切应力水平紊乱和多向流动可能发生在分叉和弯曲中，尤其是在大动脉中，使这些区域的血管容易患病。
除了剪切应力外，血液流动会对血管施加一定的压力向外压缩 ECs。这种压缩应力称为血压，是可变的，静脉血管对应于1.3 kPa，动脉血管对应于 16 kPa。在严重高血压病例中，压缩最高水平可为 27 kPa。
作用于 ECs 的另一种流体诱导应力是由血流的脉动性质引起的循环拉伸力。据报道，由脉动拉伸引起的应变为 ∼0-15%，其中 0-10% 被认为是生理应变，大于 10% 被认为是病理应变。
除了血流施加的力外，ECs 的行为还受到作为其基底的血管壁基质的刚度的影响。针对不同物种的试验报告称，健康血管的刚度在 2.5-5 kPa 范围内，病变动脉的刚度大于 10 kPa。5 kPa 和 10 kPa 之间的刚度可能代表健康和疾病之间的过渡状态。血管刚度从低幅度范围（2.5 kPa）到高幅度的变化与血液脉冲波速度、剪切应力和压力的增加有关。此外，由于血管壁刚度可以改变 ECs 促炎粘附分子的表达并将其转化为肥大，因此可以改变血管的几何形状。
另一个来自血管壁基质并能影响 ECs 行为的物理线索是环境的形貌和空间排列。维管基膜具有网状的纤维和气孔结构。根据血管的位置和功能，基质刚度、纤维和孔隙的大小和排列不同。
迄今为止，EC 机械转导研究领域主要研究 EC 如何感知和转导剪切应力。表 1 列出了一些关于剪切应力对 EC 行为影响的报告。以往研究都强调，EC 表现出不同的行为具体取决于它们是位于均匀流动状态还是处于扰动流状态。
表1 流动剪切应力对EC功能影响的体外研究。
总结已发表的 EC 机械转导文献，ECs 在施加剪切应力 1 小时后开始重组其细胞骨架结构，当血流均匀且施加时，ECs 变得细长并沿流动方向排列。当受到均匀流动刺激时，EC 伸长率和取向取决于剪切应力的大小，随着剪切应力的增加，EC 取向会延长，直到剪切应力达到最大值，超过该值后，伸长率和取向响应开始反转。研究还证实，通过激活抗动脉粥样硬化的关键调节因子内皮一氧化氮合酶（eNOS）、转录因子核因子红细胞2 相关因子2（Nrf2）和 Krüppel 样因子2（KLF2），ECs 中的均匀血流诱导的细胞排列和其他抗动脉粥样硬化行为发生。此外，机械敏感的转录共激活因子 YAP（Yes 相关蛋白）和 TAZ（具有 PDZ 结合基序的转录共激活因子）在细胞质而不是细胞核中的突出，以及 YAP/TAZ 复合物的失活，已被证明是 ECs 中抗动脉粥样硬化的信号（图2 A）。
另一方面，在血流紊乱的条件下，ECs 表现出形态学、全细胞、蛋白质、分子和遗传表型，可触发包括动脉粥样硬化在内的各种血管病变（图2 B）。ECs 由于粘附性增加和低密度脂蛋白（LDL）和单核细胞的募集而变得具有炎症性，这些是参与动脉粥样硬化发展的早期作用因素。此外，当暴露于体外扰流时，培养的 ECs 表现出活化和核定位的 YAP/TAZ，这也得到了动物研究的支持。当将易患动脉粥样硬化和血流紊乱的小鼠血管区域与抗动脉粥样硬化和均匀血流小鼠血管区域进行比较时，发现血流受干扰的区域 YAP/TAZ 活性增加，相关基因上调。ECM 产生也受到干扰流的影响，并且可以加速 ECs 和邻近血管平滑肌细胞的表型变化，进一步促进血管环境中的动脉粥样硬化形成。
扰动流并不是的罪魁祸首，过高的剪切应力也是元凶。系统研究分析表明，冠状动脉中的高剪切应力不仅与不良的 EC 行为相关，还与可能存在的动脉壁重塑和斑块易损性相关。同样，使用光学相干断层扫描，研究人员发现，在梗阻性病变情况下发生的高剪切应力导致薄帽纤维粥样硬化，这是易损斑块的一个指标。
除了上面提到的内皮细胞的机械转导研究，研究人员还研究了内皮细胞的行为是如何受到其所在基质刚度的影响的（图2 A、B）。研究发现，将 EC 单层放置在各种刚度的胶原包被聚丙烯酰胺水凝胶上，EC 在最高刚度的水凝胶上表现出最强的牵引力。
图2 健康与易患病环境中的内皮细胞。
对于生态位中改变 EC 行为的机械和物理线索，ECs 依赖于机械感受器和机械传感器，它们通过蛋白质构象改变、蛋白质运输、蛋白质修饰和其他途径协同将施加的力转换为生化信号。图3 中描述了许多传感器。
图3 内皮细胞机械转导结构示例。
由于认识到动脉粥样硬化与紊乱血流（以低剪切应力和振荡剪切应力为特征）之间密切关联，人们已经开发了动物模型来研究局部血流动力学紊乱导致 EC 功能障碍和相关疾病进展的机制。具体来说，研究人员通过手术重建了血管结构，以诱导急性病理血流模式和剪切应力水平（图4 A）。同时，为了解决动物模型带来的局限性，科研人员也于开发人类细胞培养模型，这些模型概括了生理和病理环境，以便更好地监测 EC 机械反应（图4 B）。
图4 （A）用于研究局部血流动力学的动物模型已经通过手术操作血管实现，（B）用于研究内皮机械转导的细胞模型。
内皮健康对于调节生理血管功能至关重要。由于内皮细胞在局部血管环境中感知和转导化学和机械信号的关键能力，它们的功能障碍与多种血管疾病和损伤有关，尤其是动脉粥样硬化和随后的心血管疾病。这篇综述描述了通过 ECs 介导的机械转导事件、涉及的 EC 亚细胞成分以及据报道可能参与的通路，还讨论了涉及体内动物模型和体外仿生模型的研究工作，以帮助开发针对动脉粥样硬化和相关心血管疾病的新疗法。
参考文献：Hamrangsekachaee M, Wen K, Bencherif SA, Ebong EE. Atherosclerosis and endothelial mechanotransduction: current knowledge and models for future research. Am J Physiol Cell Physiol. 2023 Feb 1;324(2):C488-C504. doi: 10.1152/ajpcell.00449.2022. Epub 2022 Nov 28. PMID: 36440856; PMCID: PMC10069965.
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36440856/
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