流体剪切应力传感器 TRPM7 调节肿瘤细胞内渗
细胞迁移和内渗在癌细胞从原发肿瘤向体内继发部位扩散的过程中起着关键作用。迁移细胞要想进入体内（即进入循环），必须穿过内皮细胞层，并抵抗来自循环血液的剪切应力，这种剪切应力被认为对肿瘤细胞有害。尽管内皮细胞-细胞连接的破坏被认为是血管内渗的关键介质，但在斑马鱼模型中发现人类肿瘤细胞仅在血管系统被重塑的位置而不是在完整的血管中渗入。
肿瘤细胞内渗通常发生在肿瘤附近，在那里血管生成诱导的毛细血管芽生长且剪切应力相对较低（0.2-6 dyne /cm2）。人们普遍认为，由于低切应力有助于肿瘤细胞在循环中存活，因此内渗优先发生在流体流动减少的区域。
基于此，来自美国约翰霍普金斯大学化学与生物分子工程系、加拿大阿尔伯塔大学肿瘤学系、西班牙庞培法布拉大学分子生理学实验室等领域的专家学者进行了深入研究，提供了基于正常（非癌性）或肿瘤细胞从迁移到内渗过程中感知和响应剪切应力的分子解释。该团队将瞬时受体电位 melastatin 7 (TRPM7) 确定为关键的流体剪切传感器，并进一步阐明了 TRPM7 感知下游的信号通路。
为了确定细胞如何对流体剪切作出反应，该实验模拟了从迁移到内渗的过渡过程，控制流体流动以产生规定的剪切应力水平，范围从 0 dyne/cm2（静态条件）到 0.5 和 5 dyne/cm2（图 1）。结果表明，在固定的剪切速率下，成纤维细胞逆转的程度随着剪切应力的增加而增加，表明细胞感知并响应施加的力和剪切应力。
然后为了阐明 Ca2+ 信号在剪切诱导的方向变化中的作用，迁移成纤维细胞装载了钙指示染料 Fluo-4 Direct。最终数据表明，虽然正常的成纤维细胞可以在封闭的微道内迁移，但它们会主动感知剪切流，并通过 Ca2+ 依赖性途径避免内渗。
接下来，研究表明，相对于正常对照组，癌细胞对剪切应力的敏感性较低，并发现 TRPM7 是关键的剪切应力传感器。相对于 HT-1080 纤维肉瘤细胞，正常成纤维细胞对剪切应力的敏感性增强归因于它们更高的 TRPM7 表达和活性水平。
最后，该团队发现，剪切应力通过质膜变形激活 TRPM7 ，并触发细胞外 Ca2+ 内流，从而上调 RhoA/肌球蛋白-II 收缩性，并同时通过钙调蛋白/IQGAP1/Cdc42 通路破坏细胞前-后极性，从而最终介导迁移方向的逆转。
近年来的研究表明，机械力敏感离子通道是细胞探测其物理微环境的重要元素，使细胞具有在非受限环境下迁移、入侵和增殖的优势。该研究报道了正常的成纤维细胞如何使用TRPM7机械敏感阳离子通道来检测和避免剪切应力，从而保护它们不进入血液，并提出癌细胞通过降低TRPM7活性和/或其下游信号通路来抑制这一机制。这项研究为剪应力及其传感器TRPM7在肿瘤细胞中的作用提供了一种机械解释。参考文献：Yankaskas CL, Bera K, Stoletov K, Serra SA, Carrillo-Garcia J, Tuntithavornwat S, Mistriotis P, Lewis JD, Valverde MA, Konstantopoulos K. The fluid shear stress sensor TRPM7 regulates tumor cell intravasation. Sci Adv. 2021 Jul 9;7(28):eabh3457. doi: 10.1126/sciadv.abh3457. PMID: 34244134; PMCID: PMC8270498.原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.library.carleton.ca/34244134/小编旨在分享、学习、交流生物科学等领域的研究进展。如有侵权或引文不当请联系小编修正。了解更多科研资讯欢迎关注Naturethink!
标签：
阅读 906