主动脉夹层（AD）的定义为主动脉腔内的血液通过破裂的内膜，进入主动脉壁中层形成夹层血肿，并沿着主动脉壁纵轴延伸剥离的严重心血管疾病。如果识别出有风险的个体并进行手术治疗，则可以防止因 AD 导致的猝死。了解 AD 的潜在机制可能会揭示新的治疗策略，以预防这种疾病并增强主动脉组织的内源性再生机制。最近的研究发现，microRNAs (miRs) 是一种新型的生物标志物，是血管疾病中有前景的治疗靶点。miR-27 家族的两个成员之一miR-27a 被发现参与了多种生物过程，如增殖、脂质代谢和耐药性。已经证实，miR-27a 是一种富含内皮细胞的 miRNA，可以调节内皮细胞 (ECs) 的多种功能。尽管 miR-27a 在某些疾病中对 ECs 的功能具有调节作用，但 miR-27a 在 AD 中的调节作用尚未被探索。ECs 和血管平滑肌细胞 (VSMCs) 是血管系统中的两种主要细胞类型。主动脉内膜只有一层内皮细胞，其余组织由胶原蛋白和弹性蛋白纤维组成。ECs 相互作用并影响主动脉的其余部分，包括 VSMCs。以前有关AD的发病机制研究的重点一直是 VSMCs 。虽然有研究发现了 ECs 在 AD 中的异常表现，但 ECs 在 AD 发病机制中的作用尚不清楚。ECs 的功能障碍是 AD 发病机制的结果还是可以独立驱动疾病的发病机制同样尚不明晰。基于此，海军军医大学附属长海医院血管外科、南京大学医学院附属金陵医院普外科、上海交通大学医学院健康科学研究所等研究团队进行了深入研究，通过探讨 miR-27a 在人主动脉组织中的表达和分布特征，研究 miR-27a 在 AD 后 ECs 与 VSMCs 的功能和相互作用相关的有益效应中的调控作用。
该研究采集了正常和 AD 患者的主动脉以探索 miR-27a 的表达。通过体外和体内实验，探讨细胞内 miR-27a 差异表达的生物学效应及其对 AD 的调控作用。（图1）
该研究表明，miR-27a 的缺失通过靶向 AD 中的 Fas 死亡结构域相关蛋白（fas-associated protein with death domain-FADD）表达参与了细胞凋亡凋亡通路的调。FADD、caspase3 和 caspase8 是凋亡通路中的三个关键蛋白。研究发现 caspase3 和 caspase8 的表达在蛋白质水平上发生变化，但在 mRNA 水平上没有变化，这可能与凋亡通路的激活有关。细胞凋亡是在 AD 发病机制中的关键因素之一，并且是治疗该疾病的一个潜在靶点。
体内研究表明， miR-27a 水平在 AD 模型中受到抑制，这是细胞凋亡所需的必要条件。而且发现 miR-27a 和 FADD mRNA 之间呈反比关系。结合 miR-27a 过表达对 AD 发生的保护作用，这些结果表明必须严格控制 AD 中 FADD 的水平，miR-27a 可能是有效的干预靶点。此外，研究表明，EC 凋亡是 AD 发生的关键因素，其作用是抑制 miR-27a。研究人员提出，主动脉内膜中的 ECs 适应了响应于干扰流而发生的增强的周转，并且 ECs 的凋亡可能触发 AD，从而直接诱导主动脉壁损伤并促进血管结构的不稳定。研究结果表明，抑制 FADD 是通过上调 miR-27a 介导的，对 EC 凋亡和 AD 有负调控作用。因此，这项研究提供了对 ECs 在 AD 发病机制中的作用的新理解。为了进一步了解控制 EC 和 VSMC 之间相互作用的机制，尤其是那些促进 VSMC 迁移的机制，这些机制被证明参与 AD 的发病机制，该团队使用了 HUVEC-HASMC 的非接触共培养模型。使用该模型，发现抑制 HUVECs 中的 miR-27a 具有更大的潜力，通过 GDF8 和 MMP20 等细胞通路刺激 HASMC 迁移。GDF8 是转化生长因子-β (TGF-β) 家族的成员，被认为是一种强有力的肌肉分化生理调节剂。据报道，GDF8 可能参与调节细胞迁移。同时，MMP20 通过 Wnt 通路促进细胞迁移。因此，我们认为上清液中 GDF8 和 MMP20 含量的变化可能导致 HASMC 迁移的变化。了解 HUVEC-HASMC 相互作用所涉及的机制以及介导该过程的事件序列对于血管治疗的发展和血管化组织的制备具有重要意义。与该结论一致，GDF8 和 MMP20 的表达特征与体内研究一致。这些发现表明，细胞通讯过程及其关键因素可能是 AD 发生的原因之一。
该研究揭示了miR-27a在AD发病机制中ECs的重要作用。miR-27a在降低AD发生率方面具有多效作用，其中EC凋亡和EC与VSMC相互作用是危险因素。与此一致，ECs miR-27a 水平与凋亡通路中的关键蛋白FADD呈显著负相关。此项研究提供了 ECs 中 miR-27a 如何影响 AD 的证据，这与内皮功能障碍有关。参考文献：Sun Y, Xiao Y, Sun H, Zhao Z, Zhu J, Zhang L, Dong J, Han T, Jing Q, Zhou J, Jing Z. miR-27a regulates vascular remodeling by targeting endothelial cells' apoptosis and interaction with vascular smooth muscle cells in aortic dissection. Theranostics. 2019 Oct 18;9(25):7961-7975. doi: 10.7150/thno.35737. PMID: 31695809; PMCID: PMC6831472.原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.library.carleton.ca/31695809/小编旨在分享、学习、交流生物科学等领域的研究进展。如有侵权或引文不当请联系小编修正。关注公众号Naturethink了解更多科研资讯!